Trong khi đang làm đặc sứ hòa giải thì vào ngày 28 tháng 9 thì Giáo hoàng Innocent VI qua đời, ông được bầu lên ngôi Giáo hoàng dù khi ấy ông chưa phải là Hồng y. Ông được xem là một trong những Giáo hoàng nhân văn chủ nghĩa đầu tiên.

Urbanus V liền cải tổ lại Giáo hội, chấn hưng hàng giáo sĩ và các dòng tu, cổ võ việc triệu tập các công đồng miền, khuyến khích việc học, mở thêm nhiều Ðại Học ở Montpellier, Toulouse và Paris, cấp nhiều học bổng, khuyến khích học vấn vì ông quan niệm: "Tội lỗi đầu tiên là sự ngu dốt!" Ông cải tổ lại các giáo xứ và các tu viện. Ông cũng gặp nhiều chống đối, và cuộc chiến chống quân Hồi giáo Thổ nhỉ kỳ đã không thành công.

Ông đưa hàng giáo sĩ vào kỷ luật. Thế nhưng công việc của ông trở thành cực kỳ khó khăn bởi tục lệ quá bị thoái hoá và các thói quen xấu cắm rễ quá sâu đến độ ông thành bất lực. Cho nên ông quyết định trở lại Avignon. Giáo hoàng Urban cho thêm một tầng nữa vào mũ tiara (mũ ba tầng dành cho Giáo hoàng) như là một biểu hiện cho quyền lực thế tục